伤半边脸心疼备至，却眼睁睁看着她固执地寻找小时候的“阿牛哥”而去；对赵敏由敌生爱，历经猜忌、背叛、生死考验，最终认定为此生唯一挚爱，相伴到老。这些情感纠葛，磨砺了他的心智，让他明白：世间最难调和者，非武功高低和是非对错，而是人心与取舍。
正当他有意携赵敏退隐之际，天下局势再度剧变。起义军席卷中原，朱元璋濠州崛起，号令四方义士共伐元室。看着元朝暴政，念及百姓疾苦，张无忌应召出山，率明教精锐助战。他亲率锐士破大都外城，击溃元军主力，使北伐之势不可逆转。
然而就在胜利前夕，凤阳城中一场密议，彻底改变了他的命运。
朱元璋意图铲除一切可能威胁他未来皇权之人。张无忌愤然怒斥：“今日兄弟共驱虎逐狼，明日兄弟便自相残杀，如此何异于元人？”朱元璋冷笑：“教主，你走你的阳关道，我过我的独木桥。”张无忌仰天长叹：“道不同，终不相为谋。”两人感情决裂。
后来，朱元璋竟发展到利用徐达、常遇春用毒酒来害死张无忌。
张无忌遂假装被毒死，携赵敏归隐到蒙古，誓不再涉江湖纷争。
然苍生之苦，岂容袖手？
洪武十年，周颠远赴漠北，声称“明教危急、武当危急、芷若危急”，尤其是当他听到周芷若重伤昏迷，生死未卜，心中悲恸，不得不再次南下：救活周芷若；力挽明教韦一笑欲带领两百残余弟子集体**；在光明顶力战徐达又放他而走；又大战朱元璋养子“冷面双煞”冷无痕、冷无涯兄弟，自己差点溃败；后又被“玄冥二少”厉孤玄、厉孤冥兄弟焚火灭教、杀死韦蝠王和周颠、周芷若受重伤、自己也受了肩伤，打不过，不得已背着周芷若逃亡到鬼谷峡，生女张念芷，在鬼谷深渊一待六年，终被黄衫女救出至终南山，三人同时学艺……张无忌在古墓中独创“太虚寒渊掌”神功、周芷若在古墓中独创“幽昙九变掌”神功，终在玄冥顶合力杀死厉氏兄弟。后又远赴波斯，回到蒙古，喜添长媳、女儿、孙子。
洪武二十三年（1390年），张无忌携妻赵敏、次子张思汉、女儿张思蒙重回中原，来到黄山搁船尖，在波斯小昭的帮助下，重立光明新教，开设教堂、武馆、医堂，不再与朝廷为敌，立志轻武重医，救助黎民。
洪武晚年，朱元璋亲召张无忌于奉天殿，回忆过往，握手言和。
建文帝即位之初，削藩图治，推行宽政，天下稍安。但燕王朱棣蓄势已久，暗结藩镇，窥伺帝位