，起兵靖难……张无忌洞悉危机，悄然出动。
他化名“张九渊”，游走南北，联络齐泰、黄子澄等忠臣，协调边防布防；又秘密训练一支轻骑劲旅，专司传递军情、护送要员。靖难兵起，战火南下，金陵危在旦夕。当宫中火起之际，张无忌冒死潜入火海，从废墟中救出建文帝朱允炆，通过密道将其送出，藏于武当山深处，后又辗转至三清山，派专人服侍保护至终老，太子朱文奎也多次受他帮助，安居文莱。
朱文奎流落南洋五十八年，张无忌利用多次下西洋之机，不仅传授文武之道，更以儒家仁政理念熏陶其志。每逢讲史，必强调“民为邦本，本固邦宁”；习剑之时，则告诫“刃不出鞘，方为上乘”。
朱文奎成年后，虽未能复位，却在张无忌庇护下平安度世，在文莱定居，后半生致力于编修遗史，留下大量关于建文朝实录的手稿，使真相不致湮灭。
张无忌亦曾助朱棣保藩，并让其许诺“不称帝、不滥杀、不暴政”，然朱棣得势，忘其承诺，让他寒心。
朱棣登基后，虽也知张无忌在暗中救护建文父子，却亦敬他为人光明磊落、善良仁厚，胸怀天下，不会谋逆，故也知而不问。
郑和下西洋，肩负宣威海外、通好诸国之重任，朱棣诏安张无忌随行护航，他终于应允，每次与赵敏同行，率数十名武馆弟子和仁济医师加入船队。途中屡遭疾疫风暴海盗之患。舰队到达旧港临马六甲海峡时遭遇南洋巨寇陈祖义伏击，百艘宝船陷入围困。张无忌一人夜袭，将敌船点火，使其互相残杀，将陈祖义擒拿又恩威并施带回国内，由朱棣亲自处决。此后凡遇海啸风浪，他皆登高观测星象水流，指导船队避险航行。每至一国，便访查疫病流行情况，施药救人。
在爪哇、苏门答腊等地，瘴疠横行，土人束手无策。张无忌结合中原医理与当地草药，创制“清瘟散”“解瘴丸”等多种方剂，疗效显著。他还将多年积累的诊疗经验整理成册，著成《仁济医录》三十六卷，涵盖内科杂症、外科创伤、妇孺调理、防疫养生等内容，堪称明代民间医学集大成之作。此书后来传入东南亚各国，至今仍被奉为医家经典，“仁济方”之名流传甚广，许多村落设有“仁济亭”，供行人免费取药饮水。
初下西洋同年，朝廷启动《永乐大典》编纂工程，征召天下饱学之士。张无忌虽不通八股词章，但因其阅历丰富、见识广博，尤精医药、水利、农耕、器械诸务，被特聘为“实务顾问”。因下西洋，他派遣张思汉、张思蒙、戴若兰